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我院林天歆副院长和黄健教授团队成功研发尿液DNA甲基化无创精准诊断膀胱癌新技术

来源:医生在线 时间:2020-10-15

8月20日,我院林天歆副院长和黄健教授团队在JournalofClinicalInvestigation(IF:11.86)在线发表了题为“UrineDNAmethylationassayenablesearlydetectionandrecurrencemonitoringforbladdercancer”的文章。我院林天歆副院长和黄健教授为该研究的通讯作者。泌尿外科陈旭助理研究员、张景桐博士生、黄铭博士生为该研究的前列作者。膀胱癌发病率高且发病隐匿,目前缺乏早期筛查和诊断技术。且由于手术后复发率高,膀胱癌患者通常需要反复用药和病情监测。就膀胱癌的诊断和监测而言,作为“金标准”的膀胱镜检查+病理活检是一种有创伤的检查方式,而目前无创的尿液检测方法如尿液脱落细胞学,染色体荧光原位杂交(FISH)等在敏感性和特异性上仍不够理想,难以满足临床需求。因此,开发新的尿液无创诊断膀胱癌方法,从而及时和准确地诊断早期和复发的膀胱癌具有重要科学意义和临床价值。该研究通过对我院、TCGA和GEO队列的膀胱癌测序数据进行联合分析,先鉴定出26个膀胱癌显著差异的甲基化位点。接着,在单中心313例的队列中建立和验证由2个甲基化位点组成的膀胱癌甲基化诊断模型,较后在前瞻性多中心175例的队列中进行独立验证,与目前临床常用的尿脱落细胞学和FISH进行诊断效能的比较分析。较终开发出尿液DNA甲基化诊断膀胱癌的新技术。这个甲基化检测技术(utMeMA)在训练组和验证组的AUC分别为0.919和0.903,对膀胱癌患者的诊断具有较高的准确性(86.7%)、敏感性(90.0%)和特异性(83.1%),而且这个甲基化检测技术在敏感性上显著高于临床常用的尿脱落细胞学(58.0%)和FISH(68.7%)。基于这个检测计算得到尿液诊断评分,它能反映肿瘤的恶性程度和肿瘤负荷。这一技术在早期、微小、残留和复发膀胱癌检测上显示出巨大优势。对于早期肿瘤,目前的无创技术往往会漏诊,在较难诊断的Ta且低级别的早期肿瘤中,甲基化技术、细胞学和FISH的敏感性依次为64.5%对11.8%,15.8%,甲基化技术将显著提高早期肿瘤的诊出率,有利于肿瘤的早诊早治,有望用于膀胱癌的早筛。对于高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)要进行二次TURBT的患者,目前缺乏有效的影像学和细胞学方法,因此在术前判断是否有肿瘤残留是关键的临床难题。在残留肿瘤检测中,甲基化技术,细胞学和FISH的敏感性为93.3%对27.3%,64.3%,因此甲基化将能为膀胱癌是否有肿瘤残留提供科学证据,有利于二次TURBT手术更加精准。膀胱癌容易复发,术后1年内需要做4次膀胱镜复查,用随机尿进行无创肿瘤监测是临床的重要问题。该研究在肿瘤复发监测中,甲基化技术,细胞学和FISH的敏感性为89.5%对31.4%,52.8%,甲基化技术有望应用于膀胱癌的复发监测,减少膀胱镜使用次数和患者的痛苦。微小肿瘤不但在影像学中容易漏诊,在普通膀胱镜也可能会漏诊,但目前缺乏高敏感性的方法来诊断这些微小肿瘤。在微小肿瘤检测中,甲基化技术,细胞学和FISH的敏感性为81.0%对14.8%,37.9%。一个膀胱癌的特殊病例,脱落细胞学和FISH,MR和普通膀胱镜都是阴性,甲基化检测是阳性,较后通过荧光膀胱镜的特殊肿瘤显影技术才发现肿瘤,说明尿液DNA甲基化技术在微小肿瘤的诊断上具有明显优势。

尿液DNA甲基化技术在早期、微小、残留和复发膀胱癌中的应用

该研究是国内较早的一个成功研发的尿液DNA甲基化诊断膀胱癌技术,比临床使用的脱落细胞学和FISH具有更高的敏感性,尤其在早期、微小、残留和复发肿瘤检测上显示出巨大优势,有望减少膀胱镜使用次数和为二次TURBT提供科学的手术依据,也已申请2个国家发明专利,已转化应用于临床诊断。上述研究工作得到国家重点研发计划,国家自然科学基金杰出青年基金、面上项目、青年项目、广东省自然科学基金和广州市科技项目等基金的资助。(文/图科研科)(论文链接:https://www.jci.org/articles/view/139597)

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